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    中國血液學發展史 | “拓荒者”的奮力追趕

    20世紀50年代,很多內科醫生都面臨著一個難題,很多戰場上回來的傷員要進行輸血治療,但“血型匹配要如何進行?”

    為解決這個問題,中國醫學科學院輸血和醫學研究所1957年應運而生。它確定了我國血液體系的命名以及各類血液病診斷的基準指標,也是照亮中國血液學領域的第一束光。

    而同樣也是這束光讓當時的醫者們看清,在攻克血液病的前路上,仍有無數的障礙需要跨越。

    蘇州大學附屬第一醫院血液科主任吳德沛畢業后在內科輪轉三年,最后決定加入血液科,他當時的心態是“偏向虎山行”。當年,他給新收入病房的白血病患者寫病歷,第二天發現床位空了。同事告訴他:“患者半夜顱內出血,已經走了。”當時的吳德沛教授強烈地感覺到“在血液病治療上,我們已經掉隊了”

    上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長趙維蒞在見習期間也有過相似的感受,面對患者“這個病到底治不治得好”的追問,她很難給出回復。因為“即便是在醫學生的概念之中,當時也覺得這個病是很難看好的”

    這種失落也決定了,當時每一個選擇加入血液學領域的“拓荒者”,沒有一刻不在奮力追趕。

    讓血液學走到“聚光燈”下

    2001年,吳德沛教授在血液科病房第一次見到了患者陳霞,他對這個年輕姑娘的第一印象是“病很重,但目光很亮”

    陳霞患有急性髓系白血病,病情已經惡化到只有骨髓移植一條路可走。但找到一份合適的骨髓,恰恰是吳德沛教授當時最沒有把握的事情。“當時中華骨髓庫的資料分散在北京、上海、廣州等城市,總共大概不到4萬份,也沒有聯網,我們只能就著低分辨的資料一個個查,希望很渺茫。”吳德沛教授想到,中國臺灣有一個慈濟骨髓庫,當時是亞洲最大的骨髓庫,里面有22萬份供者的資料,陳霞有沒有機會在那里匹配上?他輾轉多方,請前輩陸道培院士以及專攻免疫配型的李政道博士幫忙聯系。吳德沛教授回憶說:“看到陳霞的第一眼就能從她的眼睛里感覺到很強的求生愿望。”他很想幫陳霞實現這個愿望。

    蘇州大學附屬第一醫院血液科主任、中華醫學會血液學分會第十一屆主任委員吳德沛

    2001613,吳德沛教授和團隊在手術室焦急地等待著航班起降的消息。這一天,他們要完成江蘇省的第一例非血緣關系的異體造血干細胞移植術,而這份來之不易的造血干細胞,將從中國臺灣的花蓮出發,途經臺北、香港、上海,最終抵達蘇州的移植層流凈化病房,輸入陳霞的身體。

    盡管造血干細胞移植已經被認為是能夠治愈惡性血液病最有效的方式之一,但在當時的中國,異體移植術的開展仍然十分鮮見。一方面,在骨髓移植進入中國臨床的最初階段,只能在“全相合”的條件下進行,而即便是在同胞兄弟姐妹中,“全相合”的概率也只有1/4,在沒有血緣關系的人群中找到配型成功的骨髓的概率更是微乎其微;另一方面,異體移植存在很強的排異風險,“在當時大家會傾向于使用更加保守的治療方法”

    敢于創新是學科發展的前提,也正因如此,吳德沛教授曾在博士期間被派往法國進修,在臨床一線學習異體移植術技巧。彼時正是中國血液學科的發展起步階段,血液疾病亞型多、治療率低、復發率高,又病起兇險無論是人才建設還是學科基礎建設,都需更多的力量注入。

    吳德沛教授最初得知這場手術會被各大媒體實時轉播時,他的心里有過一點抗拒“異體移植存在排異反應及術后感染等很多難以預知的問題,在當時遠遠算不上是十拿九穩的技術。”而他更擔憂的是移植后續的影響,“如果移植失敗,造成不好的公眾印象,人們面對血液病會失去信心,無論是患者還是醫生,都不愿意再做嘗試,這樣學科就會越做越小。”

    但在鮮活的生命面前,這些擔憂只是后話。

    吳德沛教授作為主管醫生帶領團隊做了大量的準備工作。63日,患者陳霞第四次進入無菌艙接受大劑量的化療。“這是為了盡可能地把她骨髓的造血功能、身體的免疫功能完全地抑制,這樣你輸送進去的細胞才能在骨髓里長起來,不被排斥掉。”吳德沛教授說,“這一步對于病人來說是摧毀性的。”這意味著,化療之后的移植患者抵抗力差,免疫能力低下,只有及時地移植骨髓才能夠讓患者活下去。對于患有嚴重急性髓系白血病的陳霞來說,這次移植已經是唯一的、最后的希望。

    吳德沛教授查閱資料。

    在骨髓抵達蘇州之前,“亞洲骨髓移植第一人”陸道培院士在和吳德沛教授一起仔細地捋過移植方案后對他說“別緊張,在聚光燈下,這件事情更容易成功。”吳德沛教授問為什么,陸道培告訴他說:“因為你不容易疏漏,這個過程中的所有人都會提起精神來做好這件事。”

    最終,在經過了海峽兩岸20小時的接力運送后,造血干細胞及時地注入了陳霞的體內。這場報道最終被命名為《生命20小時》,成為了中國造血干細胞移植歷史上里程碑式的案例。

    在后來很長的時間里,吳德沛教授回想這場手術和陸道培說的話,逐漸明白了承擔風險做一場開創性的手術對于整個學科的意義——讓更多的人了解白血病,也了解它的“可治愈”。

    把移植放在聚光燈下,人們會看到疾病的殘酷、人類與之對抗的渺小,但當更多的人能夠見證全社會、醫者以及每一個普通人為挽救一條鮮活的生命所做的努力,那么面對兇險的疾病,人們或許也能拾起信心與希望。

    這場珍貴的記錄也真正改變了血液學的發展格局。在《生命20小時》播出的同年,中國紅十字會重新啟動建設中國造血干細胞捐獻者資料庫的工作。2001年12月,中央編辦批準成立中國造血干細胞捐獻者資料庫管理中心,為重癥血液病患者檢索配型相合的造血干細胞捐獻者提供移植相關服務等。

    吳德沛教授感到欣慰的是,這場移植結束后,蘇州當地希望加入骨髓庫的人“在一周之內有十倍的增長”他也補充道:“到2020年底,中華骨髓庫有了近300萬份的資料入庫,已成為世界上幾大骨髓庫之一,為患者捐獻了一萬多份造血干細胞。”

    陳霞愈后探望其主治醫生吳德沛。

    從“科學的方法”到“臨床的語言”

    “醫生,我這個毛病看不看得好?”

    在進入血液學科臨床工作后,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長趙維時常要面對患者這樣的提問,趙維教授說:“這是患者最實際的需求。但我們往往很難回答。我們只能說我們治療了以后,還要再看一看情況,我們才知道能不能看好。”

    起初,趙維教授在臨床中一種無力感,她認為在血液學科中,科學研究上的功底是不夠深厚的。“我們特別強調臨床的經驗,但沒有關注源頭,我們總是會問‘這個病要怎么治’,但很少有人問‘為什么會造成這個疾病’

    對疾病的洞悉是臨床創新的基礎,而臨床創新的理念和思維來自于科學研究。在趙維蒞教授的理解中,臨床醫生需要有做“轉化醫學”的堅持。“你要用最新的技術、最好的方法去解析臨床問題,然后再把它翻譯成為一個臨床上可操作的語言。”

    博士期間,她師從法國著名病理學家安娜雅南教授進行淋巴瘤的課題研究,那是她第一次在病理顯微鏡下看到了淋巴瘤細胞的結構,她也從教授那里得知,“即便是顯微鏡下看起來一模一樣的兩個淋巴瘤細胞,他們的分子本質上也可能是不同的”。

    這極大地激發了她對于淋巴瘤分子分型研究的興趣。她想以此來了解中國淋巴瘤患者的分子分型,這樣不僅能夠對疾病的療效進行預測,也對后續治療藥物、靶向藥物的選擇有很大的幫助。

    以濾泡淋巴瘤為例,趙維蒞教授介紹道,患者可以通過分子分型檢測得知自己有沒有促進疾病快速進展的基因如果有,那么醫生可以采取早期干預來改變疾病的病程,爭取更長更好的生存;如果沒有,那患者可以不必急于治療,幾乎不會影響患者的日常生活。

    深受瑞金醫院“一門四院士”(王振義、陳竺、陳賽娟、陳國強四位院士)的影響,趙維蒞教授時刻關注臨床上最難的問題,也始終將科研和臨床緊密結合在一起,做到融會貫通,不斷攻克血液病的難題。

    20179月,趙維蒞教授接診了晚期彌漫大B細胞淋巴瘤患者秦阿姨,她在化療8個療程之后出現復發,趙維蒞教授記得:“當時秦阿姨在化療期間已經養成了習慣,隔一段時間就摸一下自己的脖子,腫塊消下去就說明化療有效果,但她每次都只能感覺到腫塊越來越大。”現有的治療方案對于這位患者而言已經沒有了作用。

    當時,趙維蒞教授正帶領團隊研究靶向藥物治療的策略。這是在明白腫瘤細胞的分子分型后能夠進一步在臨床中運用到的解決方案。她解釋說:“腫瘤細胞非常狡猾,它不僅自己會生長,它還會捉迷藏,讓身邊的免疫細胞看不到它,這樣它就可以更瘋狂生長。”趙維蒞教授的研究是希望能夠通過靶向藥物在免疫細胞上裝上一個“探頭”,讓這些改造后的免疫細胞能夠尋找到陽性的腫瘤細胞,再定向地把這些腫瘤細胞消滅。

    201810月,趙維蒞教授主導的CAR-T靶向治療注冊臨床試驗,秦阿姨也成為首例注冊臨床研究入組的患者。治療過程中,趙維蒞教授隨訪患者的神經系統是否存在不良反應,當時布置給患者的任務是看她能否正常握筆寫字。后來,同事遞來秦阿姨寫的紙條,上面寫著“感謝我的醫生,我相信我能好起來。”

    趙維蒞教授回憶起最初自己并不愿意告訴秦阿姨,像她這樣情況的患者中位生存時間大概只有6個月,她說:“我不愿意直接把這種結果告訴患者,我更愿意用更多的嘗試去改變這樣的結果。”事實上,秦阿姨在進行臨床試驗一個月后癥狀就得到了極大的緩解,這樣的狀態也一直持續了下去,“甚至遠超患者本身的預期”

    上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長趙維蒞

    20201219日,瑞金醫院的轉化醫學中心正式啟用,趙維蒞教授把它視作一個為每一位患者找出最合適的治療藥物的平臺我們用新的藥物可能治好一些病人,也有一些病人沒有治好,我們再去研究為什么他治不好,然后再去探索新的一個藥物方案。”

    “我們還做不到100%治愈,但我們可以從50%進步到80%-90%,未來我們希望縮小與100%的距離,這就是轉化醫學的理念。”

    “創”“融”“恒”

    中國血液學在四十余年間實現了從零到有、從弱到強的飛躍,在這快速變化與發展的學科領域背后,亦有清晰的發展邏輯可尋。

    趙維蒞教授將其總結為“創”“融”“恒”。進步來源于創新,無論是創新藥物的研發,還是創新療法的運用,都可以為臨床、患者帶來很大的益;“融”,可以理解為“融會貫通”,因為科研的創新不能脫離臨床所需,科研與實踐需要相輔相成;最后是“恒”——人無恒則無以立,正是一代又一代血液學人持之以恒不畏艱難的耕耘,才有了今天血液學科的收獲。

    “知來路更明去處”,這些血液學發展歷程中的啟發、收獲、感動與力量都值得被記錄下來。正因一代代血液學人風雨兼程,才有今天中國血液學接軌世界、勇立潮頭的一天。

    2022年,由中華醫學會血液學分會、北京康盟慈善基金會、武田中國聯合策劃,南方周末提供媒體戰略支持的全國首部血液學領域的大型醫學人文紀錄片《創新攻堅——中國血液學發展史》在第五屆中國國際進口博覽會舉辦期間進行了公映。這部歷時三年拍攝打磨完成的紀錄片,凝結了血液學科發展每一個重要里程碑,通過四集共100分鐘的講述,將血液學這一門關乎人類過去、現在及未來的學科呈現在大眾的眼前。

    在鏡頭下,血液學科的“拓荒者”們仍然保持著對未來以及更深層次治療方案的探索。吳德沛教授表示,在創新藥領域,中國的研發實力仍然有很多追趕的空間。他認為我們有些藥品往往要比國外晚幾年才能拿到,如果能夠解決這個問題,病人的存活率與生存質量也會進一步提升。

    趙維蒞教授也在迎接新的挑戰——進入生物醫學時代,如何從傳統化療、藥物治療階段,進入發揮生物治療尤其是細胞治療強大作用的新階段,從而把血液病,特別是惡性血液病的病死率進一步降低。

    在未來的發展格局中,血液病“中國方案”將在一次次高維度交流中,縮小研發差距,不斷精進、追逐,乃至趕超,才能繼續反哺血液病,給予其生生不息的前進動力。

    “《創新攻堅——中國血液學發展史》像是希望的火種,是見證也是起點。”吳德沛教授始終相信,“中國血液學從當初的星星之火,成長為能夠在國際舞臺發聲的希望之火,是一件值得所有血液學人驕傲的事情。”

    網絡編輯:kuangyx

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